таб, покр. пленочной оболочкой 90 мг: 14, 28 или 84 шт. - ЛСР-001784/08, 17.03.08
Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность рецепторов к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после приема цинакалцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема дозы, что соответствует Cmax цинакалцета. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут. Уровень ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялся в конце интервала дозирования.
После достижения стабильной фазы, концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
Три клинических исследования продолжительностью 6 месяцев (двойные слепые, плацебоконтролируемые) проводились у пациентов с диагнозом терминальная стадия почечной недостаточноcти с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза, находящихся на диализе (1136 пациентов).
Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в 3 клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77.8 и 72.4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и более 90% принимали препараты, связывающие фосфаты.
У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение уровня иПТГ, Ca x P (кальций-фосфорный продукт) в сыворотке, содержания кальция и фосфора по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение уровней иПТГ и Ca x P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакалцет снижал уровни иПТГ, Ca x P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca x P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и применения витамина D.
Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал уровни ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе.
Однако для пациентов с почечной недостаточноcтью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими терминальную стадию почечной недостаточности, получающими цинакалцет и находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или остаточной функцией почек.
Карцинома паращитовидных желез
В ходе основного исследования 29 пациентов: 21 пациент с диагнозом карцинома паращитовидных желез, 8 – с неконтролируемым первичным гиперпаратиреозом (после неэффективной хирургической операции или при противопоказаниях к операции) получали цинакалцет на протяжении 2 лет (средняя продолжительность терапии была 188 дней).
Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут ежедневно. Основной целью исследования было снижение уровня кальция в сыворотке крови на >=;1 мг/дл (>=;0.25 ммоль/л). У пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез средний уровень кальция снижался с 14.5 мг/дл до 12.4 мг/дл (3.6 ммоль/л - 3.1 ммоль/л). У 15 из 21 пациента с карциномой паращитовидных желез отмечалось снижение уровня кальция в сыворотке на >=;1 мг/дл (>=; 0.25 ммоль/л).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь Cmax цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. Прием препарата Мимпара вместе с пищей увеличивал биодоступность цинакалцета примерно на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.
Увеличение AUC и Cmax цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.
Распределение
Css цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой Vd приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
Метаболизм
Цинакалцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других изоферментов (в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и обширному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.
Выведение
T1/2 в начальной фазе составляет примерно 6 ч, в конечной фазе - от 30 до 40 ч.
Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При изучении фармакокинетики цинакалцета у пациентов пожилого возраста не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом.
Фармакокинетический профиль цинакалцета у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с параметрами, наблюдающимися у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакалцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T1/2 цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, увеличивается соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз для каждого пациента проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы.
Клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Фармакокинетика цинакалцета не изучалась у пациентов моложе 18 лет.
Уровень клиренса цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, уровень цинакалцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.
Показания
— вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе;
— гиперкальциемия у пациентов с карциномой паращитовидных желез;
— в составе комбинированной терапии с препаратами, связывающими фосфаты и/или витамин D.
Режим дозирования
Препарат рекомендуется принимать внутрь во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей. Таблетки следует принимать целиком.
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара составляет 30 мг 1 раз/сут.
Коррекцию дозы следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг 1 раз/сут, при которой у пациентов, находящихся на диализе достигается требуемый уровень ПTГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15.9-31.8 ммол/л), определяемый по содержанию иПТГ. Определение уровня ПТГ следует проводить не раньше, чем через 12 ч после приема препарата. При оценке уровня ПТГ необходимо придерживаться современных рекомендаций.
Измерение уровня ПТГ следует проводить через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы. При приеме поддерживающей дозы мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно раз в 1-3 месяца. Для измерения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ). Терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в т. ч. через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы. При достижении поддерживающей дозы уровень кальция в сыворотке крови следует определять примерно 1 раз в месяц. Если уровень кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры.
Сопутствующую терапию с использованием препаратов связывающих фосфаты и/или витамин D, нужно корректировать по мере необходимости.
Карцинома паращитовидных желез
Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара составляет 30 мг 2 раза/сут.
Коррекцию дозы следует проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг 2 раза/сут, 60 мг 2 раза/сут, 90 мг 2 раза/сут и 90 мг 3-4 раза/сут по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до ВГН или ниже этого уровня. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг 4 раза/сут.
Определение уровня кальция в сыворотке крови следует проводить через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы. При достижении поддерживающей дозы уровень кальция в сыворотке крови определяют каждые 2–3 месяца. После коррекции доз до достижения максимальной дозы препарата следует проводить периодический мониторинг уровня кальция в сыворотке крови. Если не удается поддержать клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови, следует решить вопрос о прекращении терапии.
При лечении пациентов с печеночной недостаточностью начальную дозу менять не требуется. С осторожностью назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Следует тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозы и при длительной терапии.
Побочное действие
Вторичный гиперпаратиреоз
В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 пациентов, принимавших препарат Мимпара, и 470 пациентов, принимавших плацебо длительностью до 6 месяцев. Наиболее часто наблюдались тошнота (31% в группе цинакалцета; 19% в группе плацебо) и рвота (27% в группе цинакалцета; 15% в группе плацебо). Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных эффектов было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (<1% в группе плацебо; 4% цинакалцета).
Побочные реакции, гипотетически связанные с применением цинакалцета, с учетом преобладания побочных эффектов в терапевтической группе по сравнению с группой плацебо, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых клинических исследований, приведены ниже в сооттветствии со следующими критериями: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диспепсия, диарея.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.
Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.
Дерматологические реакции: часто - сыпь.
Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.
Прочие: часто - астения, гипокальциемия.
Карцинома паращитовидных желез
Профиль безопасности Мимпара в этой группе пациентов в целом соответствует картине, наблюдаемой у пациентов с хроническим заболеванием почек. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота.
Постмаркетинговые наблюдения
У пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет, в ходе постмаркетинговых исследований, регистрировались отдельные случаи идиосинкразии, при которых наблюдалась артериальная гипотензия и/или усугубление сердечной недостаточности.
Противопоказания
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакалцета с грудным молоком у человека.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении препарата у кроликов показано, что цинакалцет проникает через плацентарный барьер. У животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок.
Цинакалцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.
Применение при нарушениях функции печени
Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), уровень цинакалцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше, таким пациентам следует принимать препарат Мимпара с осторожностью и проводить тщательный мониторинг во время лечения.
Применение при нарушениях функции почек
Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе.
Особые указания
В ходе 3 исследований с участием пациентов с ХБП, находящихся на диализе, было выявлено: у 5% пациентов в каждой из групп, получавшей препарат Мимпара или плацебо, на момент начала терапии было зафиксированы сведения о приступах судорог. При проведении этих исследований судороги отмечались у 1.4% пациентов, получавших Мимпара, и у 0.4% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по судорогам неясны, порог возникновения судорожных припадков понижается при существенном снижении уровня кальция в сыворотке крови.
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет, в ходе постмаркетинговых исследований регистрировались отдельные случаи идиосинкразии, артериальной гипотензии и/или усугубления сердечной недостаточности, в которых причинно-следственная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена, но может быть обусловлена снижением уровня кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что артериальная гипотензия возникала у 7% пациентов, принимавших цинакалцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а также сердечная недостаточность у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить пациентам с уровнем кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакалцет понижает уровень кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии. У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме препарата Мимпара уровень кальция в сыворотке крови в 4% случаев был ниже 7.5 мг/дл (1.875 ммоль/л).
В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При персистирующей гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием Мимпара. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания и конвульсии.
Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (уровень сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже уровня, составляющего приблизительно 1.5% от верхнего предела нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, пациентам на фоне терапии препаратом Мимпара следует снизить дозу препарата и/или витамина D или прекратить терапию.
Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные клинического исследования с участием пациентов с ТСПН, находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижался, в среднем, на 31.3% у пациентов, принимающих Мимпара, и на 16.3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Клиническая значимость снижения уровней сывороточного тестостерона не установлена.
Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), уровень цинакалцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше, таким пациентам следует с осторожностью принимать препарат Мимпара и проводить тщательный мониторинг функции печени во время лечения.
Одновременное применение Мимпара с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и/или CYP1A2 может потребовать коррекции дозы препарата.
У курильщиков концентрация цинакалцета в плазме крови может быть ниже в результате индукции метаболизма, проходящего при участии изофермента CYP1A2. Может потребоваться коррекция дозы, если пациент начинает или прекращает курить во время терапии цинакалцетом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводились.
Результаты экспериментальных исследований
В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Передозировка
Симптомы: гипокальциемия (возможны парестезии, миалгии, судороги, тетания и конвульсии).
Лечение: следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, мониторировать симптомы гипокальциемии. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, гемодиализ не является эффективным терапевтическим методом при передозировке.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на цинакалцет
Цинакалцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакалцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы препарата, если пациент во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторы активности этого фермента (рифампицин).
В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакалцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакалцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.
Фармакокинетика цинакалцета не изменялась при одновременном применении с кальция карбоната (однократная доза 1500 мг), севеламером (2400 мг 3 раза/сут), пантопразолом (80 мг 1 раз/сут).
Влияние цинакалцета на другие лекарственные препараты
Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Если лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс и требуют индивидуального подбора доз (флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребоваться коррекция их дозы при одновременном приеме с препаратом Мимпара.
При одновременном приеме цинакалцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза (90% CI3.0, 4.4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и фактор VII).
Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 4 года.
